Боль в спине является междисциплинарной проблемой, так как она может наблюдаться в клинической картине целого ряда соматических и неврологических заболеваний, будучи одной из наиболее распространенных жалоб пациентов на приеме у невролога, терапевта, ревматолога, врача общей практики — семейной медицины, ортопеда-травматолога. При этом, согласно МКБ-10, боли в спине (дорсалгии) относятся к заболеваниям костно-мышечной системы и соединительной ткани [1, 2].
Проблема терапии и реабилитации пациентов с дорсалгиями является исключительно актуальной вследствие своей распространенности. Так, по данным эпидемиологических исследований, среди причин обращения к врачам боль в спине находится на втором месте по частоте после респираторных заболеваний и на третьем — среди причин госпитализации. Причем среди всех пациентов 75 % составляют лица трудоспособного возраста (от 30 до 59 лет). В Украине вертеброгенные болевые синдромы в общей структуре заболеваемости с временной утратой трудоспособности занимают второе место и составляют 20–30 %, а в структуре заболеваемости периферической нервной системы — около 80 % случаев утраты трудоспособности. Необходимо отметить, что на боль в пояснице жалуются также от 12 до 26 % детей [3–5].
Основные причины болей в спине можно разделить на две большие группы: вертеброгенные и невертеброгенные. Одной из наиболее частых причин вертеброгенных болей в спине является остеохондроз позвоночника — дегенеративно-дистрофическое заболевание, затрагивающее межпозвоночный диск, тела позвонков, мелкие суставы позвонков, мышцы и связки позвонков [4, 6, 7]. Остеохондроз позвоночника может протекать длительное время бессимптомно, но может и осложняться компрессионными синдромами в виде радикулопатии или рефлекторными мышечно-тоническими и рефлекторно-дистрофическими синдромами. Непосредственным источником микротравматизации корешков при остеохондрозе позвоночника могут быть: грыжи дисков, артрозы в межпозвоночных суставах и унковертебральных сочленениях (на шейном уровне), гипертрофия задней продольной связки, остеофиты [6–8]. Патологические проявления обусловлены нарушением обмена веществ в хрящевой ткани. Разрушение хрящевой ткани ассоциировано с деполимеризацией и уменьшением содержания протеогликанов, которые являются ее главными структурными компонентами [9, 10].
Еще одна частая причина болей в спине вертеброгенного характера связана не с морфологическими изменениями в позвоночнике, а с функциональными нарушениями в межпозвоночных или реберно-позвоночных суставах, в которых могут формироваться подвывихи и обратимое блокирование. В конечном итоге это приводит к формированию функциональной неполноценности позвоночника, и прежде всего его опорной и двигательной функций [10–12]. В условиях нарушенной биомеханики позвоночника та нагрузка, которую раньше принимал на себя диск, ложится дополнительно на элементы заднего комплекса позвоночно-двигательного сегмента (ПДС) — отростки позвонков и капсульно-связочный аппарат. С течением времени они вовлекаются в дистрофический процесс в виде артроза позвоночника и дегенерации дугоотростчатых суставов [13–15].
В любом случае болевые синдромы возникают на фоне изменения биомеханики позвоночника в виде нарушения осанки, походки, синдрома короткой ноги и т.п., а длительное течение мышечно-тонических синдромов способствует более быстрому прогрессированию остеохондроза [16–18].
Таким образом, в основе первичного синдрома боли в спине лежат дегенеративно-дистрофические изменения в тканях позвоночника: прежде всего в суставах (с развитием остеоартроза), межпозвоночных дисках, мышечно-связочном аппарате, что определяет общность терапевтических подходов к реабилитации пациентов с болью в спине и деформирующим остеоартрозом периферических суставов верхних и нижних конечностей [17, 19].
Основными терапевтическими задачами при лечении пациентов с болью в спине являются купирование симптомов заболевания (уменьшение боли, увеличение подвижности позвоночника), улучшение самообслуживания и качества жизни в целом, для решения которых на практике используется широкий набор средств медикаментозного и немедикаментозного лечения: нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), миорелаксанты, нейротропные витамины, вазоактивные и венотонизирующие препараты, различные методики лечебной гимнастики, физиорефлексотерапия, лечебно-медикаментозные блокады с анестетиком и глюкокортикостероидами (Бетаспан Депо®), мануальная терапия [20–22]. При хроническом болевом синдроме на первый план в лечении пациентов выступают те методы восстановительного лечения, которые направлены на предупреждение обострений заболевания и замедление прогрессирования дегенеративно-дистрофического процесса в позвоночнике. С нашей точки зрения, это два направления в терапии: с одной стороны — это биомеханическая коррекция позвоночника, мануальная терапия, акупунктура и лечебная физкультура, позволяющие сформировать адекватный мышечный корсет и нормализовать двигательный стереотип пациента [4, 13, 20, 23–26]; с другой стороны — это хондропротекторы, которые в последние годы с учетом общности патогенетических механизмов дегенерации межпозвоночного диска, хряща межпозвоночных и периферических суставов стали включать в базисную терапию хронической боли в спине [28–45]. Существующий в Украине протокол лечения дорсалгий также включает препараты, обладающие хондропротекторной активностью [3, 9, 16, 17, 28]. Хондропротекторы, с одной стороны, обладают симптоммодифицирующим действием (уменьшают боль и способствуют улучшению функции суставов и позвоночника), а с другой — обладают структурно-модифицирующим эффектом (задерживают или приостанавливают прогрессирование дегенеративно-дистрофического процесса) [16, 17, 37, 39, 42].
Механизм действия хондропротекторов связан со стимуляцией хондроцитов, снижением активности лизосомальных ферментов (металлопротеиназ), увеличением резистентности хондроцитов к воздействию провоспалительных цитокинов, активацией анаболических процессов в матриксе хряща и созданием предпосылок для формирования устойчивого хряща [40, 43, 44]. С позиций доказательной медицины в группе хондропротекторных средств такие препараты, как хондроитина сульфат и глюкозамин, имеют высшую степень доказательности и достоверности результатов — категорию А, в связи с чем на их основе сегодня и производят большинство хондропротекторов, применяющихся в мировой ревматологической практике [31, 36, 38, 40, 44, 45].
Одним из хондропротекторов с достаточно большой доказательной базой является глюкозамин [37, 38, 42]. В экспериментальных исследованиях доказано, что глюкозамин стимулирует синтез протеогликанов, ингибирует деградацию протеогликанов и стимулирует регенерацию хряща после экспериментально вызванного повреждения [20, 40, 43, 45]. Глюкозамина сульфат входит в состав матрикса хрящевой ткани, участвует в синтезе клеточной мембраны, коллагена и костного матрикса, а также в синтезе гликолипидов, гликопротеинов, гликозаминогликанов, суставных протеогликанов, муцина и гиалуроновой кислоты. Кроме того, глюкозамин проявляет противовоспалительные свойства, замедляет процессы деградации суставного хряща за счет его метаболической активности, способности угнетать активность интерлейкина-1, лизосомальных ферментов, коллагеназы и фосфолипазы А2 [42–44].
В нашем исследовании мы использовали глюкозамина сульфат в растворе для инъекций 400 мг производства ПАТ «Фармак» Синарта®.
Цель исследования — изучение эффективности препарата глюкозамина сульфат в растворе для инъекций 400 мг производства ПАТ «Фармак» Синарта® в комплексном лечении пациентов с дорсалгиями.
Исследуемые пациенты и методы
Под нашим наблюдением находилось 49 пациентов с хроническим рецидивирующим болевым синдромом в пояснично-крестцовой области, ягодичной области, а также в сочетании с болью в нижних конечностях (без симптомов выпадения при клиническом неврологическом обследовании).
Все пациенты имели актуальный болевой синдром длительностью от 3 дней до 2 недель и в анамнезе от 1 до 5 эпизодов острой дорсалгии. Для выполнения поставленной цели из исследуемых было сформировано две группы наблюдения, различающиеся по терапевтической тактике. Первая группа (основная) состояла из 30 пациентов (12 женщин, 18 мужчин) в возрасте 35–47 лет (средний возраст 41 год). Вторая группа (группа сравнения) включала 19 больных соответствующего возраста и пола. Группа также была сопоставима по давности заболевания и выраженности болевого и вертебрального синдромов. Клинико-неврологический анализ показал, что у большинства пациентов в целом по группам боль имеет умеренный и выраженный характер. Критериями включения в исследование были наличие актуального болевого синдрома с локализацией в поясничной области позвоночника, наличие эпизодов острой боли в анамнезе и давность первого болевого эпизода не менее 3 месяцев (давность первого эпизода боли у наших пациентов составила от 3 месяцев до 6 лет, т.е. болевой синдром носил хронический рецидивирующий характер). Больным проводилось клиническое неврологическое, вертеброневрологическое и общесоматическое обследование.
При нейровизуализации с помощью МРТ у пациентов наблюдались структурные дегенеративно-дистрофические изменения в позвоночнике в виде протрузий межпозвоночных дисков на поясничном уровне в 2 ПДС — у 12 пациентов, в 3 ПДС — у 7 пациентов, в виде грыж дисков в 1 ПДС — у 9 пациентов, в 2 ПДС — у 8 пациентов, сочетания протрузий и грыжи — у 7 пациентов. Величина грыжевого выпячивания составляла от 3 до 5 мм. У 13 пациентов визуализировалось утолщение задней продольной связки, у 8 — легкое и умеренно выраженное стенозирование позвоночного канала.
Пациентам обеих групп был проведен месячный курс комплексной терапии (комплексы немедикаментозной терапии в виде биомеханической коррекции позвоночника, мануальной терапии, акупунктуры, массажа, лечебной физкультуры) в сочетании с НПВП. В качестве НПВП в нашем исследовании применялся Ревмоксикам® производства ПАТ «Фармак», активным действующим веществом которого является мелоксикам, а позитивными качествами — высокий профиль безопасности и отсутствие влияния на активность хондроцитов, в том числе протеогликана. В основной группе дополнительно был назначен препарат Синарта® в стандартной дозировке (400 мг) внутримышечно через день.
Контроль эффективности терапии осуществлялся на основании анализа динамики неврологического статуса, а также выраженности болевого синдрома по показателям 10-балльной визуально-аналоговой шкалы (умеренная — до 5, сильная — до 7, очень сильная — до 10 баллов) в покое и при движении.
Функциональное состояние пациентов определялось по шкале WOMAС (Western Ontario and Universities Osteoartritis Index). Индекс WOMAC исследовался в трех категориях: боль, ограничение подвижности и затруднения в выполнении повседневной деятельности.
Указанные шкалы кроме динамики болевого синдрома позволяли оценить динамику ограничения повседневной активности, что являлось важным для выполнения поставленной нами цели. Обследование проводилось в первый, седьмой, пятнадцатый и тридцатый дни после начала лечения.
Результаты исследования
У всех обследованных больных основными неврологическими синдромами были болевой и мышечно-тонический, сочетающиеся с измененной биомеханикой позвоночника, нарушением осанки, походки и т.п. Пациенты жаловались на боли в пояснично-крестцовой областях, боли в области тазобедренного сустава, голени, усиливающиеся при определенных движениях, состояние скованности, ограничение подвижности в позвоночнике, нарушение походки, нарушение сна, связанное с болевыми проявлениями.
Все пациенты имели измененный биомеханический паттерн, вызывающий перегрузку отдельных отделов позвоночного столба и проявляющийся выраженными болевыми синдромами, обусловленными мышечно-тоническим синдромом мышцы, выпрямляющей позвоночник, миофасциальным синдромом ишиокруральной мускулатуры, грушевидной мышцы, дисфункцией дугоотростчатых и крестцово-подвздошных суставов (рис. 1).
Все пациенты хорошо переносили лечение, побочных явлений, требующих отмены препарата, не было выявлено. Все пациенты закончили исследование в запланированном режиме.
В целом у пациентов обеих групп под влиянием терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения болей и скованности движений, но выраженность болевого синдрома у пациентов основной группы оказывалась достоверно ниже на всех этапах анализа (7, 15, 30-й день), причем это касалось не только спонтанной боли, но и боли при движении, что характеризовало в том числе и подвижность, связанную с восстановлением двигательного паттерна (рис. 2).
Таким образом, можно говорить о большей анальгетической эффективности сочетания НПВП с глюкозамина сульфатом (Синарта®). Кроме того, у пациентов первой группы наблюдалось уменьшение ограничения повседневной активности уже к седьмому дню лечения. Так, на 7-й день терапии повседневную активность из-за боли в спине ограничивали 44,5 % пациентов, на 15-й день лечения — 15 % больных, тогда как во второй группе соответственно 55,5 и 28,5 %. Анализ состояния пациентов через 15 дней после начала лечения показал, что все больные первой группы не были ограничены в повседневной активности и жаловались на незначительную боль, что позволило отменить прием НПВП. Инъекции препарата Синарта® были продолжены. Пациенты же второй группы имели болевой синдром, который они оценивали как незначительный, но все же ограничивающий повседневную активность.
Позитивная динамика болевого синдрома, скованности и двигательной активности была подтверждена при анализе показателей WOMAC (рис. 3).
Как видно на рис. 3, улучшение функционального состояния по WOMAC наблюдалось в обеих группах больных, однако более выраженное улучшение двигательной активности было достигнуто в основной группе.
В целом эффективность терапии у пациентов обеих групп распределилась следующим образом (рис. 4).
Как видно из представленных данных, присоединение глюкозамина сульфата к НПВП приводило к повышению эффективности терапии, выражавшемуся в усилении анальгетического эффекта, ускорении купирования болевого синдрома, а также в улучшении функциональной активности и повседневной деятельности.
Проведенное исследование подтвердило целесообразность двух направлений в терапии болей в спине: с одной стороны — биомеханической коррекции позвоночника, позволяющей симметризировать биомеханический двигательный стереотип с последующим комплексом лечебной физкультуры, который призван закрепить симметризацию мышечного корсета, с другой — применения хондропротекторов, способствующих восстановлению матрикса хрящевой ткани и улучшению вследствие этого функциональных свойств позвоночного столба.
Таким образом, применение препарата глюкозамина сульфата Синарта® показало свою эффективность в комплексной восстановительной терапии болевого вертеброгенного синдрома. Причем на этапе актуального болевого синдрома сочетание НПВП с хондропротекторами усиливало анальгетический эффект последних и, соответственно, общий клинический эффект. На этапе восстановления двигательного паттерна препарат Синарта® способствовал улучшению биомеханических показателей в силу хондропротекторной активности и способствовал улучшению повседневной двигательной активности.
Данное наблюдение показало, что применение хондропротектора Синарта® повышает эффективность восстановительной терапии, особенно это касалось увеличения объема и свободы движений в позвоночнике и конечностях и ускорения терапии в целом.
Выводы
1. Использование глюкозамина сульфата Синарта® производства ПАТ «Фармак» по схеме 400 мг внутримышечно через день в комплексной восстановительной терапии вертеброгенных рефлекторных болевых синдромов повышает эффективность терапии и уменьшает сроки лечения.
2. Повышение эффективности комплексной терапии с включением препарата Синарта® связано с усилением и ускорением анальгетического эффекта.
3. Отмечено положительное влияние хондропротектора Синарта® на увеличение объема движений в позвоночнике и конечностях и повышение повседневной активности, что сочеталось с ускорением улучшения биомеханического паттерна.
4. Препарат Синарта® может быть рекомендован в комплексной восстановительной терапии вертеброгенных рефлекторных болевых синдромов в неврологии.
Список литературы / References
1. Богачева Л.А. Боль в спине: клиника, патогенез, принципы ведения (опыт работы амбулаторного отделения боли в спине) / Л.А. Богачева, Е.П. Снеткова // Боль. — 2005. — № 4. — С. 26–30.
2. Breivik Н. Assessment of pain / Н. Breivik, Р.С. Borchgrevink, S.M. Allen et al. // British Journal of Anesthesia. — 2008. — 101 (1). — Р. 17–24.
3. Міщенко Т.С. Сучасна діагностика і лікування у неврології та психіатрії / За ред. Т.С. Міщенко, В.С. Підкоритова. — К.: Доктор–Медіа, 2008. — 624 с.
4. Веселовский В.П. Реабилитация больных с вертеброгенными заболеваниями нервной системы: Учеб. пособие для врачей–курсантов // В.П. Веселовский, А.Я. Попелянский, П.И. Саховский, Р.У. Хабиров. — Л.: Казан. ИУВЛ, 1982. — 48 с.
5. Воробьева О.В. Сравнительная эффективность центральных миорелаксантов баклофена и толперизона в комплексной терапии болей в спине / О.В. Воробьева, И.М. Козлова // Воен.-мед. журн. — 2006. — № 327 (9). — С. 52–55.
6. Никифоров А.С. Остеохондроз и спондилоартроз позвоночника как проявление единого дегенеративного процесса. Современные подходы к лечению / А.С. Никифоров, О.И. Мендель // Русский медицинский журнал. — 2006. — Т. 14, № 23 (275).
7. Попелянский Я.Ю. Боли в шее, спине, конечностях / Я.Ю. Попелянский, Д.Р. Штульман // Болезни нервной системы: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2003.
8. Алексеев В.В. Диагностика и лечение болей в пояснице / В.В. Алексеев // Consilium medicum. — 2002. — Т. 2, № 2. — С. 96–102.
9. Французова Н.Н. Новые возможности в ведении больных с заболеваниями опорно-двигательного аппарата / Н.Н. Французова, Т.И. Николаевская // Новости медицины и фармации. — 2007. — № 11 (215).
10. Подчуфарова Е.В. Боли в спине и конечностях // Болезни нервной системы: Руководство для врачей / Под ред. Н.Н. Яхно. — М.: Медицина, 2005. — Т. 2. — С. 306–331.
11. Ehrlich George E. Low back pain / Ehrlich George E. // Bulletin of the World Health Organization. — 2003. — 81. — 671–676.
12. Hestbaek L. Is low back pain part of a general health pattern or is it a separate and distinctive entity? A critical literature review of comorbidity with low back pain / L. Hestbaek, C. Leboeuf-Yde, C. Manniche // J. Manipulative Physiol. Ther. — 2003. — 26 (4). — 243–52.
13. Попелянский Я.Ю. Ортопедическая неврология (вертеброневрология) / Я.Ю. Попелянский. — М.: Медпресс-информ, 2008. — 672 с.
14. Хабиров Ф.А. Некоторые аспекты терапии спондилоартрозов / Ф.А. Хабиров, Ф.И. Девликамова // РМЖ. — 2002. — Т. 10, № 25. — С. 67–72.
15. Papadimitriou G.M. The management of osteoarthritis. Landing on the ground of reality / G.M. Papadimitriou // Rheumatology. — 2005. — Vol. 44, № 1. — P. 130–131.
16. Морозова О.Г. Дифференцированный подход к лечению рефлекторных нейродистрофических синдромов с применением хондропротекторов / О.Г. Морозова, А.А. Ярошевский // Consilium medicum. — 2009. — Т. 3, № 4. — С. 8–10.
17. Морозова О.Г. Комплексная терапия в восстановительном лечении дорсалгий / О.Г. Морозова, А.А. Ярошевский, Я.В. Липинская // Український вісник психоневрології. — 2012. — Т. 20, вип. 2 (71). — С. 90–93.
18. Шостак Н.А. Некоторые аспекты диагностики и лечения болей в спине / Н.А. Шостак // Фарматека. — 2006. — № 7. — С. 67–71.
19. Левин О.С. Диагностика и лечение неврологических проявлений остеохондроза позвоночника / О.С. Левин // Consilium medicum. — 2010. — Т. 3, № 2.
20. Hall H. Back pain. Neurological therapeutics: principles and practice / Ed. by H. Hall, J.H. Noseworthy. — London: Martin Dunitz, 2003.
21. Deal C.L. Nutraceuticals as therapeutic agents in osteoarthritis. The role of glucosamine, chondroitin sulfate, and collagen hydrolysate / C.L. Deal, R.W. Moskowitz // Rheum. Dis. Clin. North Am. — 1999. — 25. — 379–395.
22. Cook F.M. Active rehabilitation for chronic back pain — the patients perspective / F.M. Cook, А. Hassenkamp // Physiotherapy. — 2000. — 86. — 61–8.
23. Dynamic Chiropractic. — 2006 May 8. — Vol. 24, Issue 10.
24. German Acupuncture Trials (GERAC) for Chronic Low Back Pain: Randomized, Multicenter, Blinded, Parallel–Group Trial With 3 Groups / М. Haake, Н.Н. Muller, С. Schade-Brittinger et al. // Arch. Intern. Med. — 2007. — 167 (17). — 1892–8.
25. Shen F.H. Nonsurgical management of acute and chronic low back pain / F.H. Shen, D. Samartzis, G.B. Andersson // J. Am. Acad. Orthop. Surg. — 2006 — Vol. 8. — P. 477–487.
26. Hart L.C. Physician Office Visits for Low Back Pain / L.C. Hart, R.A. Deyo, D.C. Cherkin // Spine. — 1995. — Vol. 20. — P. 11–19.
27. Exercise therapy for treatment of non-specific low back pain / Jill Hayden, Van Tulder, W. Maurits et al. // Cochrane database of systematic reviews (Online). — 2005.
28. Морозова О.Г. Эффективность применения хондропротекторов в лечении вертеброгенных дорсалгий / О.Г. Морозова, Л.В. Климович, А.А. Ярошевский // Международный неврологический журнал. — 2011. — № 4 (42). — С. 76–78.
29. Алексеева Л.И. Перспективы хондропротективной терапии остеоартроза / Л.И. Алексеева // Научно–практическая ревматология. — 2003. — № 4. — С. 83–86.
30. Ковальчук Н.В. Опыт применения хондропротекторов для лечения дегенеративных и воспалительных заболеваний опорно–двигательного аппарата / Н.В. Ковальчук, В.Я. Ладикова // Новости медицины и фармации. — 2007. — № 10 (214).
31. Ubelhart D. Intermittent treatment of knee osteoarthritis with oral chondroitin sulfate: a one-year, randomised, double-blind, multicentre study versus placebo / D. Ubelhart, М. Malaise, R. Marcolongo et al. // Osteoarthritis and Cartilage. — 2004. — Р. 269–276.
32. Fuchs S. Intraarticular Hyaluronic Acid versus Glucocorticoid Injections for Nonradicular Pain in the Lumbar Spine / S. Fuchs // Journal of Vascular and Interventional Radiology. — November, 2005. — Vol. 16, Issue 11. — P. 1493–1498.
33. Девликамова Ф.И. Эффективность применения местного хондропротектора в лечении вертеброгенной мышечной боли / Ф.И. Девликамова, Р.А. Бодрова, Ю.Ф. Хабиров, Э.И. Хузяшева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2003. — № 11. — С. 58–59.
34. Хабиров Ф.А. Изучение клинической эффективности препарата алфлутоп при коротком курсовом лечении больных остеохондрозом / Ф.А. Хабиров, Ф.И. Девликамова, Л.Р. Кадырова, Г.М. Мавлиева // Вертеброневрология. — 2004. — Т. 11, № 1–2.
35. Шостак Н.А. Боли в нижней части спины при остеохондрозе позвоночника: опыт применения хондропротективного препарата / Н.А. Шостак, А.В. Аксенова, Н.Г. Правдюк и др. // Терапевтический архив. — 2003. — № 8. — С. 67–69.
36. De los Reyes G.C. Glucosamin and chondroitin sulfates in the treatment of osteoarthritis: a survey / G.C. De los Reyes, R.T. Koda, E.J. Lien // Prog. Drug. Res. — 2000. — 55. — 81–103.
37. Leffler C.T. Glucosamine, chondroitin, and manganese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study / C.T. Leffler, А.F. Philippi, S.G. Leffler et al. // Mil. Med. — 1999. — 164 (2). — Р. 85–91.
38. McAlindon Т. Glucosamin and Chondroitin for treatment of osteoarthritis: a systematic quality assessment and metaanalysis / Т. McAlindon, M. LaValley // JAMA. — 2000. — Vol. 283. — P. 1469–1475.
39. Michel В.А. Chondroitins 4 and 6 sulfate in osteoarthritis of the knee: a randomised, controlled trial / В.А. Michel, G. Stucki, D. Frey et al. / Arthritis Rheum. — 2005. — 52. — Р. 779–786.
40. Simanek V. The efficacy of glucosamine and chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis: are these saccharides drugs or nutraceuticals? / V. Simanek, V. Kren, J. Ulrichova, J. Gallo // Biomed. Papers. — 2005. — 149 (1). — Р. 51–56.
41. Leeb B.F. A metaanalysis of chondroitin sulfate in the treatment of osteoarthritis / B.F. Leeb, Н. Schweitzer, К. Montag, J.S. Smolen // J. Rheumatol. — 2000. — 27. — 205–211.
42. Register J.Y. Long-term effects of glucosamine sulfate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo–controlled clinical trial / J.Y. Register, R. Deroisy, L.C. Rovati et al. // Lancet. — 2001. — Vol. 357. — Р. 251–256.
43. Tiraloche G. Effect of oral glucosamine on cartilage degradation in a rabbit model of osteoarthritis / G. Tiraloche, C. Girard, L. Chouinard et al. // Arthritis Rheum. — 2005. — 52. — Р. 1118–1128.
44. Wim J. van Blitterswijk. Glucosamine and chondroitin sulfate supplementation to treat symptomatic disc degeneration: Biochemical rationale and case report / Wim J. van Blitterswijk, Jos C.M. van de Nes, Paul I.J.M. Wuisman // BMC Complementary and Alternative Medicine. — 2003. — 3. — 2.
45. Towheed T.E. Glucosamine and chondroitin for treating symptoms of osteoarthritis. Evidence is widely touted but incomplete / T.E. Towheed, T.P. Anastassiades // JAMA. — 2000. — 283. — 1483–1484.